2005年度第13期

郑 家 驹 ＊　　苏 州 市 立 医 院 （ 北 区 ） /苏州 市 消 化 系 疾 病 与 营 养
英文关键词:
     氨基水杨酸盐（Aminosalicylates）用于炎症性肠病（IBD）的治疗已有50余年的历史，可追溯到20世纪40年代[1]。当时，有人将抗生素（磺胺吡啶）与水杨酸（5－aminosalicylicacid，5－ASA）结合成水杨酸偶氮磺胺吡啶（Salicylazosulfapyridine，SASP），后将其成功送达关节周围滑液中，并观察到其在治疗类风湿性关节炎，发挥抗菌（当时认为关节炎系链球菌感染所致）、抗炎作用的同时，所伴随的结肠炎也得到改善，SASP从而被用于IBD的治疗[1～3]，这是溃疡性结肠炎（以下简称溃结）治疗进展的重大里程碑。迄今，SASP仍是治疗IBD的常用药物[4，5]。
   

1   SASP的代谢及其临床应用
    SASP口服后，在上消化道一般仍保持完整，在小肠可有部分被吸收，但约90％经肠、肝循环，并以未被代谢的形式排入胆汁；抵达结肠后，连接水杨酸与磺胺吡啶的偶氮键在肠内细菌偶氮还原酶（Azoreductase）作用下分裂，从SASP分子内释放出的磺胺吡啶大多在结肠被吸收，进入肝内被乙酰化后，以游离磺胺，乙酰化、羟化或葡萄糖醛酸衍生物等形式从尿液排出[3]。肝内乙酰化速度决定了SASP的乙酰化速度及血清中游离磺胺吡啶与乙酰化磺胺吡啶的比例。遗传学上，乙酰化速度慢者，其血清中游离磺胺吡啶水平较高，从而极易引发SASP的不良反应。磺胺吡啶单独口服时，在小肠很快被吸收，而以大便形式排出很少。
    在结肠内，从SASP中释放的5－ASA仅小部分被吸收，约80％最后以大便形式排出。肠腔内的5－ASA在肠上皮细胞内被乙酰化，并以乙酰5－ASA（Acetyl－5－ASA）的形式再排入结肠；乙酰5－ASA不再被粘膜重吸收，而主要随大便排出。肠腔内的5－ASA也有小部分可由细菌进行乙酰化。吸收后的5－ASA，约20％在肝内乙酰化（不受遗传因素决定），最后从尿液中排出，使血清中5－ASA与乙酰5－ASA浓度的比值为尿液中比值的1/10。在结肠通过时间加快（如腹泻）时，该清除比值可发生改变，因此时细菌的偶氮键还原作用降低，使直肠内未裂解的SASP浓度增高，而尿液中SASP代谢物质排出减少[3]。单独直接口服5－ASA后，其在胃、肠道近段即被迅速而完全地吸收。5－ASA的治疗作用与SASP相似，而无磺胺类不良反应。
    SASP对治疗急性溃结及已获稳定的溃结维持缓解均有效，自其用作溃结的维持治疗药物以来，患者复发率降低了4倍，并极大改善了多数患者的生活质量。此外，SASP对轻、中度结肠克罗恩病（ThecolonicCrohn`sdisease）也有效（对小肠病变疗效可能不稳定）[6]，但对其维持缓解是否有效尚不肯定。然而，在应用其症状改善后的克罗恩病患者中，停用后有症状复发，多数患者服用后，在其发挥疗效之前即可能因出现的不良反应而停药。
   
2   替代性氨基水杨酸盐的开发及其临床应用
    1977年，一项现代水杨酸疗法的决定性实验证实[1]，SASP具有在结肠内代谢、其分解出的磺胺吡啶主要从尿液排泄及分解出的5－ASA主要以大便形式排出3大特点，明确了5－ASA与SASP疗效相当，且明显优于磺胺吡啶，从而促进了5－ASA疗法新制剂的开发。随后，多种5－ASA输送系统，包括直肠局部应用、改良偶氮键载体的化合物，及通称为美沙拉命（Mesalamine）的缓慢或延迟释放型5－ASA制剂陆续研发成功（具体详见表1、表2[1～3]），从而达到了防止5－ASA在近段胃、肠道吸收，实现肠内靶向输送的目的

2. 1 新的口服5－ASA输送系统

    其在治疗中应考虑2个前提：（1）必须在肠道炎症局部有较好的生物利用度，即5－ASA仅在粘膜内发挥局部作用，而无明显的全身性作用；（2）以5－ASA作为一种有效的“粘膜”疗法（“Mucosal”therapy），须“保护”其游离分子不在近段胃、肠道被吸收，而在远段小肠或结肠内具有活性。在上述前提下，目前已研发成功的输送系统如下：

    2.1.1将5－ASA与另一代替磺胺吡啶的载体，通过偶氮键相连，制成双水杨酸盐（Disalicylate）化合物，如奥沙拉嗪（Olsalazine，详见表1、表2）[2，3，7]。通过该方式制成的偶氮键性前药的优点是采用了无磺胺吡啶毒性的载体，其活性取决于肠内细菌偶氮键还原酶活性。临床研究证明[3]，该药仅有不到2％可被小肠吸收，98％由结肠细菌偶氮键还原酶水解，而提供2分子5－ASA，因此，其用药剂量为SASP的1/2；该药应用后约对40％～80％的患者有效，且一般在2wk～4wk内发挥疗效。不能耐受SASP治疗的患者80％可耐受奥沙拉嗪或美沙拉命，但奥沙拉嗪治疗活动性溃结的疗效尚未最后肯定，因其可能引发与用药剂量相关的腹泻反应。但以往认为仅可由SASP引发的某些变态反应，现在也有报道显示其可见于口服的新氨基水杨酸盐制剂[2]。5－ASA在结肠内的代谢类似于SASP所提供的5－ASA，主要由肠上皮乙酰化，并以粪便形式排出。

    巴柳氮（Balsalazide）也是偶氮键性前药（详见表1、表2），系利用另一种无活性的氨基苯丙氨酸（4－aminobenzoyl—β—alanine，4－ABA）作载体；其在结肠内吸收不明显，而保证了5－ASA在结肠内的可利用性[3，8]。一项研究表明[9]，在服用（675g/d）后4、8及12wk时，患者症状缓解率分别为70％、78％及88％，完全缓解率（指无症状，或仅有轻度症状；乙状结肠镜检查分级为0/1，即正常所见至血管模糊；可在4d内不使用类固醇制剂灌肠者）分别为38％、54％及62％，均优于服用24g/d美沙拉命（分别为51％、45％、57％及12％、22％、37％）的患者，且起效更快（10d∶25d），不良反应发生率也更少（48％∶71％）。

    奥沙拉嗪与巴柳氮在小肠均无明显吸收，但奥沙拉嗪具有独特的刺激小肠分泌（主要是重碳酸盐）作用，可使肠内液体负荷增加，而可能有软化大便甚至致腹泻的作用[3]。

    2.1.2 将5－ASA通过包膜得到“保护”而制成片剂或胶囊，以延缓或控制其在肠内释放[1]，如美沙拉命制剂。颇得斯安（Pentasa）片、胶囊及颗粒剂系将美沙拉命掺入到乙基纤维素微颗粒中制成（详见表1、表2），其仅含5－ASA，而不含另一载体；乙基纤维素作为一种半透膜，在通过pH依赖性方式水解时，可逐步释放5－ASA。目前，颇得斯安的配方设计为50％的5－ASA释放入小肠，其余部分在结肠释放。一项对回肠造口术（Ileostomies）患者的研究证明[3]，从回肠贮袋中回收的颇得斯安中的5－ASA约50％仍保持颗粒状。在肠通过时间加快或在回、直肠吻合术后，5－ASA在直肠的利用率均会受到影响。由于“控制性”释放，保证了5－ASA在结肠内的均匀分配。临床研究证明，颇得斯安对广泛性结肠炎或左半结肠炎的疗效相似。

    以丙烯酯为主的树脂，即所谓的Eudragit，也可用来延缓5－ASA释放。亚沙可（Asacol）即利用Eudragit－s（pH=70时溶解）来包裹活性药物（详见表1、表2），使5－ASA能抵达结肠（研究表明其在末段回肠即已开始释放5－ASA，但大部分5－ASA可进入结肠）。由于肠道通过时间及肠内pH值的差异性，其全身可利用性个体间并不一致，约介于15％～30％之间。此外，一种商品名为莎尔福（Salofalk）的药品为利用Eudragit－L包裹的制剂。其在肠内pH=50～60时释放核心药物，较亚沙可略早；更近段的释放，可导致更近段的吸收与尿液中排出增加（约口服剂量的22％～50％）。同时，利用Endragit－s与－L包裹的美沙拉命，即艾迪莎（Etiasa）的制剂系控制2种多聚体的配比，可准确控制5－ASA的释放部位。我国已有多中心临床试验报告显示[8，10]，其疗效明显优于SASP，且无严重不良反应发生。

    与美沙拉命制剂相比，偶氮键性前药具有减少5－ASA吸收，提高进入结肠药物浓度的特点，但其5－ASA并不会在小肠发挥作用，因此，其无治疗回肠炎症的作用。结肠内细菌对5－ASA及乙酰5－ASA的代谢作用尚未有充分研究。结肠通过时间在IBD患者中快慢不一，可能影响不同制剂的局部利用性。目前，对各种制剂进行比较的研究甚少，因此，不同制剂的临床差异性多属推测。

2．2   5－ASA局部用制剂

    5－ASA是一种两性离子，溶解性很差，在混悬液中相对不稳定，因此，其局部用制剂必须用抗氧化剂使之稳定，并防止接触阳光。其混悬液给以最低度酸化可减少结肠内吸收，达到与口服SASP类似的血药浓度。5－ASA在远段结肠的吸收率约为20％～40％，按局部炎症的轻重程度及药物停留时间而定；重复直肠给药，并不增加其血药浓度或在尿液中的排泄量；不同制剂形式决定了5－ASA在近段移行的范围。肛栓剂可包裹直肠，泡沫剂及灌肠剂可抵达脾曲以上，此取决于用药量及近段炎症程度[3]。

3．  作用机制

    由于溃结与克罗恩病的发病机制迄今不明，且氨基水杨酸盐对免疫与炎症瀑布机制具有多方面的作用[2，3，6]，因此在得到免疫与炎症介质的特异性抑制剂之前，尚难阐明该类药物的主要作用机制。一般认为，5－ASA是SASP的等同治疗药，但SASP这一母药本身是否具有独特的抗炎作用迄今仍未肯定。在比较性试验中，5－ASA的疗效未超过SASP；与之相比，SASP反而具有若干（即使不一定有统计学差异）优点。荟萃分析研究表明[11]，SASP与5－ASA类药用作克罗恩病的维持缓解治疗时，疗效并不优于安慰剂，故不应推荐为维持缓解治疗的药物。

    3.1  对花生酸代谢途径的作用

    目前，已有大量文献指出，花生四烯酸代谢对炎症反应有明显影响，如通过环氧合酶途径产生的前列腺素E2、I2与血栓烷B2（TXB2）在活动性IBD中均明显升高，而通过脂氧合酶途径产生的细胞因子，尤其是白三烯B4（LTB4）也被激活；同时，在IBD中血小板活化因子（Platelet－activatingfactor，PAF）合成酶激活及其产生增加均使炎症反应放大。使用环氧合酶抑制剂可加重IBD症状进一步说明了花生酸（廿碳酸，Eicosanoids）代谢对IBD炎症反应的重要性。即SASP与5－ASA可能通过抑制粘膜前列腺素的产生（在相同浓度下，SASP较5－ASA可更强地抑制TXB2的产生），而发挥抗炎作用[1～3]。

    在测定CD患者直肠透析液中LTB4的浓度表明，LTB4与病变活动性相平衡，并可预测疾病是否复发。当直肠粘膜中SASP与5－ASA达到一定水平（05～10mmol/L与05～35mmol/L）时，可抑制LTB4产生及患IBD时明显增高的PAF的合成。有研究表明[3]，在脂氧合酶代谢抑制后，结肠炎可得以明显改善。但最近的临床研究并不能证明该作用系特异性的对LTB4靶向作用所致。此外，细胞因子与脂氧合酶活性之间存在较明显的反馈作用，在脂氧合酶受抑制后，可导致促炎因子白介素－1（IL－1）与LTB相互刺激而产生水平增加。因此，对氨基水杨酸盐的这一作用机制尚有较多争议。

    3.  2  SASP与5－ASA可抑制反应性氧自由基的产生

    SASP与5－ASA也可抑制IBD时导致组织损伤的反应性氧自由基的产生。二者在肠粘膜中达到一定水平后，具有游离氧自由基清除剂及反应性氧代谢产物抑制剂的作用。

    3. 3   氨基水杨酸盐对上皮细胞、免疫细胞及炎症细胞具有不同作用

    5－ASA被证明可逆转丁酸代谢障碍，使患溃结时结肠细胞“能量缺乏”状态得以改善。以往观点认为，IBD是结肠细胞表面表达HLA－DR成为抗原递呈性细胞（Antigen－presentingcells，APCs），从而导致T4亚群细胞的激活所致。相对高浓度的5－ASA已被证明可抑制巳诱生的HLA－DR信使RNA（mRNA）的进一步产生及在上皮细胞内的表达，从而发挥治疗作用。

    3. 4直接或间接通过细胞因子产生而影响淋巴细胞与单核细胞功能

    体外实验证明[3]，SASP、磺胺吡啶及奥沙拉嗪均可抑制自然杀伤细胞（NK）活性（但5－ASA无此作用）；SASP（通过细胞毒作用）及5－ASA（非毒性作用）均可抑制B细胞性抗体产生；5－ASA可通过影响细胞因子信号传递而减少IL－1的产生，及周围血单核细胞IL－2受体表达；SASP可抑制肿瘤坏死因子α（TNF－α）诱生的粘附分子上调及结合单核与颗粒细胞受体的过程等；SASP（而非5－ASA）也可能通过对核因子κB转录的抑制而发挥炎症抑制作用。

    因此，涉及到IBD发病机制的免疫与炎症“瀑布”过程中的主要步骤均可能被氨基水杨酸盐所抑制，从而其具有一种较广谱的影响，甚至可能包括5－ASA的潜在抗结肠肿瘤作用[12]。

    4  不良反应

    4. 1   SASP[1，13]

    在临床应用中，应严密观察并控制SASP的不良反应，包括脱敏及减少变态反应等方法的运用。SASP所致不良反应，包括剂量相关性表现，如恶心、呕吐、厌食、叶酸吸收不良、头痛、脱发、肌痛，及非剂量相关性表现，如过敏性皮疹（偶伴有光敏反应）、溶血性贫血（可见Heinz小体）、粒细胞缺乏症、肝炎、纤维性肺泡炎（Fibrosingalveolitis）、肺嗜酸细胞增多症、男性不育症、结肠炎等，发生率为5％～30％。但有报道显示[6]，其在IBD患者及健康对照组中不良反应发生率分别高达45％及80％，其大多数不良反应均为剂量相关性反应，多发生在口服剂量大于4g/d时；当剂量减少到2～3g/d时，不良反应症状大多可得以减轻[2]。其所引发的绝大多数不良反应与磺胺吡啶成分的乙酰体表型有关，最常见但不严重的不良反应表现为恶心、呕吐、消化不良、厌食与头痛；全身性变态反应如各种皮疹、胰腺炎、肺炎、肝毒性、药物性结缔组织疾病及神经毒反应则并不多见；更严重的血液系统反应表现为骨髓抑制、溶血性贫血及巨幼细胞性贫血等；此外，使精子计数、动力及形态异常而致可逆性男性不育症的不良反应，也可能与磺胺吡啶成分及膳食中叶酸吸收受抑制有关。

    4. 2   美沙拉命

    其所引发的不良反应表现有胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki样综合征及结肠炎等，可能均与水杨酸成分所致的罕见并发症有关。采用不含磺胺的水杨酸制剂可避免许多SASP所致的药物不耐受性反应。事实上，这类药物的优点主要在于较SASP有更大的耐受性，而并非是有更佳的疗效。美沙拉命的不良反应发生率仅相当于SASP的50％。约80％对SASP不耐受的患者均能耐受其它氨基水杨酸盐类制剂，但约有20％的患者在使用上述2类药物后均可发生类似的不良反应。以往认为，系由磺胺所致的变态反应表现，如严重的结肠炎，也可能由美沙拉命引起。因此，服用SASP导致结肠炎加重或引发胰腺炎、肝炎与肺炎的患者则不宜再予应用美沙拉命。

    不含有磺胺的氨基水杨酸盐可能发生2种应用SASP时不常见的并发症：（1）肾毒性反应。由于5－ASA是水杨酸制剂，因此有可能发生动物实验中水杨酸诱发肾脏损伤的并发症。动物接受5－ASA治疗后，肾毒性可能发生在相当于人体应用40g以上剂量的情况下，因此，人类应用40～48g/d控释或缓释性美沙拉命时，罕见引发肾毒性反应；在相同剂量的对照试验中，也并未发生过任何明显的肾功能及尿沉渣改变。但患者长期应用高于2.0g/d剂量时，应监测肾功能与尿沉渣，尤其是既往有肾脏疾病史或同时服用肾毒性药物者。偶氮键类制剂则似乎不会引发肾毒性反应，因5－ASA吸收率较低。（2）小肠分泌增加。仅见于应用奥沙拉嗪后，而SASP与美沙拉命则并无此不良反应，主要系小肠重碳酸盐分泌增加所致。一般情况下，正常结肠尚能适应回肠部位液体负荷的增加，但在广泛或活动性结肠炎患者则可能发生腹泻或溏便。据报道[3]，约15％以上患者使用奥沙拉嗪后可能引发腹泻，但仅约6％患者在应用奥沙拉嗪维持疗法中因腹泻而要停药。因此，采用餐间服药或逐步提高剂量的方法可能减轻症状。活动性结肠炎，尤其是广泛性结肠炎患者一般不宜应用该药，因促分泌的不良反应可能限制患者最后需应用30g/d的剂量。

    5   妊娠与哺乳期的应用

    已有大量资料证实[3]，新生儿血清SASP浓度可达母体的50％～100％；母血与脐带血中磺胺吡啶的浓度相同，但5－ASA浓度则极低（可忽略不计）。虽然其它含磺胺抗生素有引发胎儿核黄疸的可能，但应用SASP并无导致胎儿危害的证据。妊娠期氨基水杨酸盐应用经验相对较少，但由于用药后血液浓度较低及应用SASP的长期安全性经验，在妊娠期发生意外的情况一般不常见。

    服用SASP后，母乳中浓度从极微到母血浓度的30％不等；母血中磺胺吡啶浓度可达口服的50％，但5－ASA浓度极低，可忽略不计。因此，在妊娠与哺乳期时，仍可应用推荐剂量的SASP及其它氨基水杨酸盐制剂。此外，以SASP控制病变的患母，其胎儿并发症发生亦不多。

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